Каменное строительство в Вологде, в том числе возведение ее центральной достопримечательности – Софийского собора, напрямую связано с именем Ивана Грозного.
В 1568 году, во время своего третьего приезда в Вологду, царь Иван IV Грозный повелел начать строительство соборной церкви во имя Успения Пресвятой Богородицы внутри города у Архиерейского дома. Летописи свидетельствуют, что царь придавал большое значение идее постройки собора. Так, строители были обеспечены всем необходимым материалом: им было разрешено пользоваться тем «каменным припасом», который с большим трудом был заготовлен для постройки стен города и городских зданий. Строители должны были особенно заботиться о прочности и крепости постройки. По сообщению местного летописца, кладку собора нередко вели под наблюдением самого царя Ивана Грозного, и она отличалась особой тщательностью; то, что успевали выстроить за день, на ночь прикрывали от холода и дождя «лубьем и другими орудиями».
По воле Ивана Грозного Софийский собор имеет одну достаточно примечательную особенность. Согласно древнему церковному канону, алтарь любого храма должен быть обращен на восток. Алтарь же Софийского собора смотрит на северо-восток, причем на север преимущественно. Вероятно, Иван IV хотел, чтобы алтарь собора был обращен к реке Вологде, хотя подобное расположение и противоречило традиции церковного строительства.
В 1571 году в Вологде, как и во многих русских областях, начало распространяться сильное моровое поветрие; в том же году на Москву напал крымский хан. Вероятно, эти события побудили Ивана Грозного покинуть Вологду и вернуться в столицу.
С отъездом царя всё начатое при нем строительство в Вологде прекратилось.
К тому времени Софийский собор был почти готов вчерне, но не имел ни отделки, ни внутреннего убранства. Столь спешный отъезд Грозного и последующее запустение строительства местная легенда связывает с одним происшествием, будто бы случившемся с царем в Софийском соборе. Когда собор был почти закончен, Грозный, согласно преданию, стал осматривать его внутри, и в это время что-то оторвалось от свода и упало на голову государю.
Разгневанный, царь приказал ломать храм, но позже, уступая усиленным просьбам окружающих, отменил приказ и уехал из города.
Собор оставался неоконченным в течение 17 лет, и лишь при царе Федоре Иоанновиче приступили к его окончательной достройке и устроению, причем отделка была выполнена не полностью: окончен был лишь южный придел, средняя же часть храма была достроена позднее. В 1587 году преосвященным Антонием, епископом Вологодским и Великопермским, был освящен придел во имя Усекновения главы Иоанна Предтечи. Вскоре был освящен и главный престол Софийского собора.
В сентябре 1612 года, во время польско-литовского нападения на Вологду, Софийский собор наряду с другими церквами города пострадал от грабежа и пожаров, вследствие этого оказалось необходимым возобновление и повторное освящение в нем обоих престолов (1613 г.). Восстановление собора после разрушения требовало значительных средств, и для этих целей были проведены денежные сборы с епархиальных церквей. В 1627 году Софийский собор представлял собой каменный трехпрестольный храм о пяти главах.
В 1685-1687 гг. создана стенная роспись храма ярославскими мастерами под руководством Дмитрия Плеханова.