С началом Великой Отечественной войны Сергей Орлов добровольцем вступил в истребительный батальон народного ополчения Белозерска. Спустя два месяца его направили в Челябинское танковое училище. Ещё курсантом он выпустил свой первый сборник стихов «Фронт».
После окончания училища Сергей Сергеевич стал командиром взвода тяжёлых танков «КВ» в 33-м отдельном гвардейском танковом полку. В перерывах между боями он продолжал писать, и его стихи появлялись в армейской газете «Ленинский путь». 17 февраля 1944 года в боях за Новгород танк Орлова был подбит и загорелся. Поэт чудом остался в живых: члены экипажа сумели вытащить командира из объятой огнём машины. Следы от ожогов остались на лице на всю жизнь, и впоследствии Орлов маскировал их, отпуская бороду. За этот бой он был награждён орденом Отечественной войны II степени. После госпиталя и демобилизации Орлов обосновался в Ленинграде, поступил на филологический факультет Ленинградского университета. Там он познакомился с поэтом Михаилом Дудиным, который помог ему издать в 1946 году книгу «Третья скорость». Именно в этом сборнике было опубликовано одно из самых известных стихотворений Орлова — «Его зарыли в шар земной» (1944). На филологическом факультете Орлов проучился недолго. Он перешел в Литературный институт им. Горького в Москве и закончил его в 1954 г. Сергей Сергеевич активно участвовал в литературной жизни: с 1958 года входил в состав правления Союза писателей РСФСР, заведовал отделом поэзии в журнале «Нева», был членом редколлегии журнала «Аврора». В 1970 году его ввели в секретариат правления СП РСФСР, и он переехал в Москву. Позднее стал членом комитета по присуждению Ленинских и Государственных премий.
Совместно с М. Дудиным С. Орлов написал сценарий фильма «Жаворонок» (1964), посвящённого подвигу советских танкистов. За книгу стихов «Верность» (1973) в 1974 году поэт был удостоен Государственной премии РСФСР имени М. Горького. Среди других известных произведений — поэма «Командир танка» (1945, опубликована в 1978), посвящённая погибшему школьному другу, гвардии лейтенанту Ивану Малозёмову. Среди основных сборников поэта: «Фронт» (1942), «Поход продолжается» (1948), «Радуга в степи» (1952), «Голос первой любви» (1958), «Верность» (1973). Также он создал цикл «Слово о Циолковском» и стихи о покорителях космоса. Итоговую книгу «Костры» Орлов составлял уже на склоне лет, она вышла в 1978 году после смерти поэта.
Главная тема поэзии Орлова – война и память о погибших товарищах. При этом он избегал пафоса, делая акцент на простых, будничных деталях, которые приобретали у него эпическую значимость. Важное место в его лирике занимают также образы малой родины – Русского Севера, а также размышления о месте человека в истории. Его поэзия, отмеченная задушевностью, достоверностью и простотой, осталась важным свидетельством эпохи.
Сергей Сергеевич Орлов умер в Москве 7 октября 1977 года. Похоронен на Кунцевском кладбище. Памяти поэта посвящён цикл стихов Юлии Друниной («Под сводами души твоей высокой…»). Сергей Орлов – один из наиболее известных и почитаемых на Вологодчине литераторов. В Белозерске установлен памятник поэту работы В. П. Астапова. Дом, где он жил во второй половине 1930-х гг., стал мемориальным музеем. Школа, в которой он учился, носит его имя, в стенах этой школы тоже есть музейная экспозиция, посвященная жизни и творчеству Орлова. В Белозерске и Вологде память о поэте-земляке увековечена в названиях улиц.